De tweeling Maggie (Kristen Wiig) en Milo (Bill Hader) heeft al jarenlang geen contact. Een onverwachte reünie zorgt ervoor dat ze beiden worden geconfronteerd met alles wat er fout is gegaan in hun leven. Voor Maggie betekent dit dat zij gaat inzien wat er mis is aan haar huwelijk met Lance (Luke Wilson). Milo ontdekt dat hij eigenlijk nooit het verdriet van een verbroken relatie heeft verwerkt. Langzamerhand komen Maggie en Milo er achter dat ze de band met elkaar moeten herstellen om echt verder te kunnen met hun leven en weer gelukkig te worden.

The Skeleton Twins krijgt van Vincent en mij een 7, aardig dramatisch verhaal met een vleug humor.